La película toma lugar en dos escenarios. La primera mitad, en un desierto sin nombre, involucra el viaje del protagonista y su hijo para derrotar a los cuatro maestros del duelo con pistola. Cuando El Topo encuentra a un maestro, éste le enseña una lección, luego de lo cual se baten a duelo, y El Topo hace trampa cada vez. El último maestro se mata a sí mismo, en una demostración de la poca importancia de la vida. La primera mitad termina con la traición a El Topo y su frustrado asesinato.\\La segunda mitad de la película toma lugar años después, luego que El Topo es rescatado por una banda de marginados deformes, salvándolo de la muerte. La banda conduce a El Topo a su comunidad subterránea, donde él, estando en coma, medita acerca de las cuatro lecciones por varios años. Cuando despierta, "renace" con la ayuda de los marginados, y se va en busca de la libertad de los deformes desde su prisión subterránea.